Film Mile 22 bercerita tentang seorang agen CIA yang bernama James Silva (Markus Walhberg) dibantu oleh unit komando taktis rahasia yang ditunjuk untuk mengawal dan menyeludupkan seorang polisi bernama Li Noor (Iko Uwais), saksi kunci atau informan penting. Pengawalan tersebut dari pusat kota menuju pesawat yang sudah menunggunya di bandara untuk mengeluarkannya dari kota hidup-hidup, Jarak yang akan mereka tempuh yaitu 22 mil.
Disepanjang perjalanan, mereka harus berhadapan dengan petugas polisi korup, gembong penjahat, dan para penjahat lainnya yang siap membantu dengan segala upaya agar mereka tidak sampai kepesawat.
Seorang petugas lapangan CIA dan seorang perwira polisi Indonesia dipaksa bekerja sama dalam menghadapi korupsi politik. Seorang informan harus dipindahkan dua puluh dua mil ke tempat yang aman.
